Les troubles d’oxydation des acides gras à longue chaîne (LC-FAOD) sont un groupe de troubles autosomiques récessifs rares mettant la vie en danger1-4
INTRODUCTION À LA PHYSIOPATHOLOGIE DES LC-FAOD
La physiopathologie des LC-FAOD réside dans un défaut des enzymes qui interviennent dans la navette de carnitine et la spirale de β-oxydation des acides gras à longue chaîne, qui sont nécessaires au transport et au métabolisme des acides gras à longue chaîne1,4. Cela cause la déplétion énergétique ainsi que la déplétion des approvisionnements intermédiaires durant le cycle des acides tricarboxyliques (TCA), aussi appelé cycle de Krebs1,2.
OXYDATION SAINE DES ACIDES GRAS
Les acides gras sont une source majeure d’énergie pour le cœur, les muscles squelettiques et le foie. Cette énergie est vitale durant les périodes de jeûne, lorsque le glucose n’est pas disponible, et de stress physiologique1,4-8.
Le métabolisme des acides gras à longue chaîne pour aider à produire l’énergie est axé sur l’oxydation de l’acétyl-CoA en CO2 durant le cycle de TCA dans les mitochondries1,9,10.
1re étape
LCFAs enter the mitochondria via the carnitine shuttle system.4,8,13,14
2e étape
LCFAs are metabolized by long-chain–specific enzymes in the long-chain β-oxidation spiral.4,7
3e étape
Acetyl-CoA is produced and then can either1,4:
- Divert to the liver for ketogenesis or
- Enter the TCA cycle to generate ATP through oxidative phosphorylation
L’HÉMOSTASE ÉNERGÉTIQUE DÉPEND DE L’ÉQUILIBRE ENTRE L’ANAPLÉROSE ET LA CATAPLÉROSE
Lorsque le cycle de TCA fonctionne correctement, les entrées (anaplérose) sont équilibrées aux sorties (cataplérose)9.
Dans l’anaplérose, les intermédiaires sont constamment renfloués afin de maintenir le cycle de TCA et d’alimenter la production d’ATP. Dans la cataplérose, d’autres intermédiaires sont éliminés pour alimenter la gluconéogenèse (production de glucose) et la lipogenèse (production d’acides gras). Cet équilibre est crucial au maintien de l’homéostasie énergétique1,9,10.
DANS LES CAS DE LC-FAOD, LE DÉSÉQUILIBRE MÉTABOLIQUE FREINE LA PRODUCTION D’ÉNERGIE
Les déficits enzymatiques dans les cas de LC-FAOD sont le fruit d’un déséquilibre entre l’anaplérose et la cataplérose, et entraînent l’accumulation de métabolites toxiques. Cela perturbe les processus en aval, comme la gluconéogenèse, la cétogenèse (production de corps cétoniques) et la lipogenèse, et altère l’homéostasie énergétique1,2,9.
Déficits
enzymatiques
Les LC-FAOD sont causés par un déficit d’enzymes précises dans le système de navette de la carnitine ou de spirale de β-oxydation4,12
- CPT I
- CACT
- CPT II
- VLCAD
- TFP
- LCHAD
Métablisme altéré
des AGLC
La conversion défectueuse des AGLC en acétyl-CoA1,2,7,14
- Réduit la production d’ATP
- Perturbe la cétogenèse
Déséquilibre du cycle de TCA
Les déficits enzymatiques perturbent l’équilibre anaplérose-cataplérose, entraînant1,10,15 :
- L’accumulation de métabolites toxiques
- Un nombre insuffisant de substrats pour renouveller les provisions intermédiaires de TCA
Production altérée
d’énergie
La transformation incomplète du cycle de TCA perturbe1,2,7,9,16 :
- La production d’ATP
- La gluconéogenèse
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Un résumé du mécanisme de la maladie aux fins de référence
Références
1. Knottnerus SJG, Bleeker JC, Wüst RCI, et al. Rev Endocr Metab Disord. 2018;19(1):93-106. 2. Wajner M, Amaral AU. Biosci Rep. 2015;36(1):e00281. 3. Lindner M, Hoffmann GF, Matern D. J Inherit Metab Dis. 2010;33(5):521-526. 4. Wanders RJ, Ruiter JP, IJLst L, Waterham HR, Houten SM. J Inherit Metab Dis. 2010;33(5):479-494. 5. Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Section 30.2. In: Biochemistry. 5th ed. New York: WH Freeman; 2002. 6. Rinaldo P, Matern D, Bennett MJ. Annu Rev Physiol. 2002;64:477-502. 7. Houten SM, Wanders RJ. J Inherit Metab Dis. 2010;33(5):469-477. 8. Kiens B, Roepstorff C. Acta Physiologica Scand. 2003;178(4):391-396. 9. Owen OE, Kalhan SC, Hanson RW. J Biol Chem. 2002;277(34):30409–30412. 10. Brunengraber H, Roe CR. J Inherit Metab Dis. 2006;29(2-3):327-331. 11. Schönfeld P, Wojtczak L. J Lipid Res. 2016;57(6):943-954. 12. Vockley J, Burton B, Berry GT, et al. Mol Genet Metab. 2017;120(4):370-377. 13. Sharpe AJ, McKenzie M. Cells. 2018;7(6):46. 14. Longo N, di San Filippo CA, Pasquali M. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006;142C(2):77-85. 15. Janeiro P, Jotta R, Ramos R, et al. Eur J Pediatr. 2019;178(3):387-394. 16. Roe C, Brunengraber, H. Mol Genet Metab. 2015;116(4):260-268. 17. Saudubray JM, Martin D, de Lonlay P, et al. J Inherit Metab Dis. 1999;22(4):488-502. 18. Shekhawat PS, Matern D, Strauss AW. Pediatr Res. 2005;57(5 Pt 2):78R-86R. 19. Siddiq S, Wilson BJ, Graham ID, et al. Orphanet J Rare Dis. 2016;11(1):168.
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